Agent Ethan Hunt (Tom Cruise) hat mittlerweile der stressigen Feldarbeit für die IMF (Impossible Mission Force) eine Absage erteilt und ist nur noch in der Ausbildung neuer Agenten tätig. Zusammen mit seiner Freundin Julia (Michelle Monaghan) lebt er ein recht beschauliches Leben. Als er von seinem Vorgesetzten John Musgrave (Billy Crudup) erfährt, dass seine Schülerin Lindsey (Keri Russell) bei einem verdeckten Einsatz enttarnt wurde und nun gefangen gehalten wird, begibt sich Ethan mit seinem Team jedoch auf Rettungsmission – allerdings mit katastrophalem Ausgang. Als die IMFler weitere Nachforschungen anstellen, führen die Spuren zum Informations- und Waffenhändler Owen Davian (Philip Seymour Hoffman), der etwas ganz Großes zu planen scheint. Kurzerhand beschließt man Davian zu entführen. Damit schafft sich Ethan allerdings einen gnadenlosen Feind.